Dapagliflozina atenua a lesão tubulointersticial em modelo experimental de lesão renal aguda subclínica

Estudo investiga os efeitos antiproteinúricos da dapagliflozina e os mecanismos associados à proteção das células tubulares renais em um modelo experimental de lesão renal aguda subclínica.

A lesão renal aguda (LRA) é uma condição clínica que pode apresentar diferentes graus de comprometimento renal. Em determinadas situações, alterações nas células tubulares podem ocorrer mesmo quando os parâmetros tradicionais de função glomerular permanecem preservados. Esse quadro é conhecido como lesão renal aguda subclínica (subAKI) e está associado a mecanismos que podem contribuir para o desenvolvimento de doença renal aguda e crônica.

Nesse contexto, uma pesquisa experimental investigou os efeitos da dapagliflozina, um inibidor do cotransportador de sódio-glicose tipo 2 (SGLT2), sobre o desenvolvimento da lesão tubulointersticial em um modelo de subAKI. O estudo também analisou mecanismos relacionados à reabsorção tubular de albumina e à O-GlcNAcilação de proteínas.

Lesão renal aguda subclínica: a importância da investigação tubular

A lesão renal aguda subclínica é caracterizada pela presença de marcadores de lesão tubular na ausência de alterações evidentes na função glomerular.

Os túbulos renais desempenham funções essenciais na reabsorção de proteínas filtradas, no transporte de eletrólitos e na manutenção da homeostase renal. Alterações nesses processos podem favorecer a proteinúria e contribuir para a progressão da lesão tubulointersticial.

A albumina, por exemplo, é reabsorvida pelas células epiteliais do túbulo proximal por mecanismos de endocitose. O comprometimento dessa função pode resultar em aumento da excreção urinária de proteínas, mesmo quando a função glomerular permanece preservada.

A dapagliflozina tem demonstrado efeitos protetores em diferentes modelos de doenças renais. Entretanto, seus efeitos sobre a evolução da lesão renal aguda subclínica e os mecanismos envolvidos ainda estão em investigação.

Como o estudo foi realizado?

Para avaliar os efeitos da dapagliflozina, os pesquisadores desenvolveram um modelo experimental de lesão renal aguda subclínica em camundongos BALB/c machos, com idade entre seis e oito semanas.

O modelo de subAKI foi induzido por sobrecarga de albumina durante sete dias. Os animais foram distribuídos em quatro grupos experimentais:

• CTL: grupo controle.

• subAKI: animais com lesão renal aguda subclínica.

• subAKI + Dapa: animais com subAKI tratados com dapagliflozina.

• Dapa: animais tratados com dapagliflozina.

  
  

Os animais tratados receberam dapagliflozina na dose de 1,0 mg/kg/dia, administrada por gavagem oral.

Foram avaliados parâmetros funcionais e estruturais renais, além de marcadores relacionados à lesão tubular e à reabsorção de albumina.

Adicionalmente, experimentos in vitro foram realizados utilizando células LLC-PK1, um modelo de células epiteliais do túbulo proximal, para investigar os efeitos específicos da dapagliflozina.

Principais resultados: proteção contra alterações tubulares

1. Função glomerular preservada, mas com sinais de lesão tubular

A estrutura e a função glomerular permaneceram preservadas em todos os grupos experimentais.

Entretanto, os animais com subAKI apresentaram aumento da albuminúria, da excreção urinária de β2-microglobulina e da expressão de KIM-1, um marcador associado à lesão tubular.

O tratamento com dapagliflozina atenuou essas alterações, sugerindo um efeito protetor sobre o dano tubular observado no modelo experimental.

2. Dapagliflozina e reabsorção de albumina

Os pesquisadores observaram que os animais com subAKI apresentavam redução da captação de albumina marcada com fluoresceína (albumina-FITC) no córtex renal.

O tratamento com dapagliflozina restaurou essa captação, indicando uma possível melhora da capacidade de reabsorção de albumina pelas células tubulares.

Esses achados foram corroborados pelos experimentos in vitro. Nas células LLC-PK1 expostas a uma concentração elevada de albumina (20 mg/mL), a dapagliflozina preveniu a redução da captação de albumina-FITC.

Os resultados sugerem que a preservação da reabsorção tubular de albumina pode estar relacionada ao efeito antiproteinúrico observado no estudo.

Alterações no transporte de sódio e na atividade da Na⁺/K⁺-ATPase

A pesquisa também avaliou a atividade da enzima Na⁺/K⁺-ATPase e a expressão de sua subunidade α1, componentes importantes para o transporte de íons e a função das células tubulares renais.

A atividade da enzima e a expressão da subunidade α1 estavam reduzidas nos grupos subAKI e subAKI + Dapa.

Esse resultado indica que a dapagliflozina não restaurou completamente todos os parâmetros relacionados ao transporte tubular avaliados no modelo experimental.

A observação é relevante porque demonstra que os efeitos da dapagliflozina sobre os diferentes mecanismos da função tubular podem não ocorrer de maneira uniforme.

O papel da O-GlcNAcilação de proteínas

Um dos objetivos centrais do estudo foi investigar os mecanismos moleculares potencialmente envolvidos nos efeitos da dapagliflozina.

Pesquisas anteriores haviam sugerido que os efeitos do medicamento sobre as células epiteliais do túbulo proximal poderiam envolver alterações na O-GlcNAcilação de proteínas, uma modificação pós-traducional que participa da regulação de processos celulares.

Para investigar essa hipótese, os pesquisadores avaliaram, no córtex renal, a expressão das enzimas OGA e OGT, além dos níveis de O-GlcNAcilação proteica total.

Nos animais com subAKI, foi observado aumento da expressão de OGT e da O-GlcNAcilação proteica total.

O tratamento com dapagliflozina atenuou esses aumentos, sugerindo uma possível participação da regulação dessa modificação proteica nos efeitos renoprotetores observados.

Dapagliflozina e os mecanismos de proteção renal

Em conjunto, os resultados indicam que o efeito protetor da dapagliflozina sobre o desenvolvimento da lesão tubulointersticial no modelo experimental de subAKI está associado à atenuação da proteinúria e à recuperação da captação de albumina pelas células tubulares.

Os achados também sugerem que a restauração do equilíbrio da O-GlcNAcilação proteica total pode participar dos mecanismos relacionados à ação do medicamento.

A pesquisa contribui para a compreensão das interações entre a reabsorção tubular de proteínas, a lesão epitelial e os mecanismos moleculares envolvidos na doença renal aguda subclínica.

Limitações e perspectivas

Embora os resultados apontem para um potencial efeito protetor da dapagliflozina, é importante considerar que o estudo foi realizado em modelos experimentais com animais e células.

Os achados não estabelecem a eficácia ou a segurança da dapagliflozina como tratamento para pacientes com lesão renal aguda subclínica. A possibilidade de aplicação clínica exige investigação adicional, incluindo estudos que avaliem os mecanismos envolvidos e a relevância desses resultados em seres humanos.

Contribuição para a pesquisa em doenças renais

A investigação de mecanismos de lesão tubular em fases subclínicas da doença renal pode ampliar a compreensão dos processos que antecedem alterações mais evidentes da função glomerular.

Estudos como este contribuem para identificar possíveis alvos moleculares e estratégias terapêuticas, fortalecendo a pesquisa sobre diagnóstico, prognóstico e proteção renal.

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Referência científica

Título: Antiproteinuric effect of dapagliflozin attenuates tubule-interstitial injury development in subclinical acute kidney injury animal model.

Tema: Efeitos antiproteinúricos da dapagliflozina e mecanismos associados à lesão tubulointersticial em modelo experimental de lesão renal aguda subclínica.

Consulte a publicação científica original para conhecer os métodos, resultados e detalhes completos da pesquisa. Link: Antiproteinuric effect of dapagliflozin attenuates tubule-interstitial injury development in subclinical acute kidney injury animal model - PubMed